PVRI2022に参加しました。

2022年6月22日から6月26日までギリシアで開催された、第15回Annual World Congress on PVDの第15回総会に参加し、肺気腫合併肺高血圧ラットモデルにおけるシルデナフィルとホーミングペプチド（CAR）経口投与の効果について、ポスター発表をさせていただきました。この学会（団体）にはPulmonary Vascular Diseases(PVD)を対象に多数の国々（HPによると103カ国）の患者さんと研究者が参加しているそうです。
肺気腫合併肺高血圧ラットモデルにおけるシルデナフィルとホーミングペプチド（CAR）経口投与の効果について、ポスター発表をさせていただき、主に当教室での動物モデルの作成方法（肺血管に内皮障害を起こすVEGF受容体拮抗薬(SU5416)を3回皮下注し、比較的マイルドな低酸素(15%)で6週間飼育することによる、肺気腫合併肺高血圧ラットモデル）について、いくつか貴重なご質問、ご提案を頂くことができました。フレンドリーな感じだったので、私のようなポスター発表にて特に緊張するタイプの先生が発表を体験されるのに向いている、とても教育的な印象を受けました。
学会のトピックスとして、ソタネルセプト（Sotatercept）という肺動脈性肺高血圧症（PAH）に対する新しい治療薬（文献1）について、創薬（基礎研究）と臨床研究について、それぞれわかりやすい講演がありました。
創薬について、Paul B. Yu 先生（HARVARD MEDICAL SCHOOL, USA）の御講演を拝聴できました。PAHのバイオバンクから得られた新規遺伝子変異のあらまし（文献2）から、TGF-βシグナルの過剰に着目した経緯（文献３：TGFBRII-Fc （ TGF-b1 と TGF-b3の阻害薬）による、細胞培養と動物モデルにおける肺血行動態・リモデリングの改善）、TGF-βとエフェクター、レセプターを共有するアクチビン・GDFの関与（文献4：動物モデルにおけるアクチビンとGDF8/11の過剰発現を示し、その中和薬であるACTR-ⅡA-Fcが、リモデリングを防ぐ効果を示した）、ソタネルセプト（TGFBRII-Fc）によるPAH動物モデルにおける遺伝子プロファイルの改善（文献5）の最新知見にいたるまで、わかりやすいイラストで大変勉強になりました。
ソタネルセプト（Sotatercept）の臨床研究について、David Badesch 先生（UNIVERSITY OF COLORADO, USA）の御講演を拝聴でき、創薬から臨床研究の計画実施がスムーズであったことや、PULSAR試験(PhaseⅡ、open label)の結果（文献6：ソタネルセプト0.7mg/3週毎群で肺血管抵抗が30%改善）、今後の予定(PhaseⅢ： https://doi.org/10.1161/circ.144.suppl_1.10188Circulation. 2021;144:A10188）などについてわかりやすく勉強させていただきました。PhaseⅢは3つ計画（comprised of 4 studies）されているそうですが（Hyperion、STELLAR、Zenith）、ZENITH (NCT04896008)の結果が今後報告されると、とても興味深いと思いました（最初に確認された罹患率または死亡率のイベントまでの時間を評価する二重盲検、プラセボ対照、ランダム化試験だそうです）。
個人的には、Harrisonの内科学（第12版）の肺高血圧のpartを書かれた、Bradley Maron先生の御講演を聴くことができて、とても良かったです。PAHのPrecision Medicine (遺伝子情報など個人の違いを考慮した医療)について、わかりやすく講演いただきました（文献7）。留学可能か、Harm Jan Bogaard先生(Amsterdam UMC)にお時間を作って直接ご相談させて頂くことができたのが、今回の中で最も意義深かったと思います。
その他、主にアフリカ大陸で発生する寄生虫（Schistosoma）による肺高血圧（文献8：Schistosoma mansoniによるPHが有名で、他にS. japonicumとS. haematobiumがいるそうです。）、出生低体重とPH（文献9）、Pulmonary artery-on-a-chip （Pre Print. DOI: 10.21203/rs.3.rs-598765/v1）、PAHとインスリン抵抗性の両者に関与する一塩基多型(文献10)など、大変興味深い報告に多く触れることができました。

貴重な経験をさせていただきました。PVRIをご紹介頂き参加を勧めて下さった花岡教授を始め、不在の間ご面倒をおかけしました医局の先生方に感謝申し上げます。
ありがとうございました。

和田洋典　拝

 

（ファストトラックなど、入出国がとても大変でした。この点などにつきましては、別にスタッフコラムでご報告させて頂きます）

【参考文献】

  1. Yang P, Bocobo GA, Yu PB. Sotatercept for Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 2021 Jul 1;385(1):92-93. doi: 10.1056/NEJMc2107209. PMID: 34192439; PMCID: PMC9100839.
  2. Zhu N, Pauciulo MW, Welch CL, Lutz KA, Coleman AW, Gonzaga-Jauregui C, Wang J, Grimes JM, Martin LJ, He H; PAH Biobank Enrolling Centers’ Investigators, Shen Y, Chung WK, Nichols WC. Novel risk genes and mechanisms implicated by exome sequencing of 2572 individuals with pulmonary arterial hypertension. Genome Med. 2019 Nov 14;11(1):69. doi: 10.1186/s13073-019-0685-z. Erratum in: Genome Med. 2022 Feb 7;14(1):12. PMID: 31727138; PMCID: PMC6857288.
  3. Yung LM, Nikolic I, Paskin-Flerlage SD, Pearsall RS, Kumar R, Yu PB. A Selective Transforming Growth Factor-β Ligand Trap Attenuates Pulmonary Hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2016 Nov 1;194(9):1140-1151. doi: 10.1164/rccm.201510-1955OC. PMID: 27115515; PMCID: PMC5114445.
  4. Yung LM, Yang P, Joshi S, Augur ZM, Kim SSJ, Bocobo GA, Dinter T, Troncone L, Chen PS, McNeil ME, Southwood M, Poli de Frias S, Knopf J, Rosas IO, Sako D, Pearsall RS, Quisel JD, Li G, Kumar R, Yu PB. ACTRIIA-Fc rebalances activin/GDF versus BMP signaling in pulmonary hypertension. Sci Transl Med. 2020 May 13;12(543):eaaz5660. doi: 10.1126/scitranslmed.aaz5660. PMID: 32404506; PMCID: PMC8259900.
  5. Joshi SR, Liu J, Bloom T, Karaca Atabay E, Kuo TH, Lee M, Belcheva E, Spaits M, Grenha R, Maguire MC, Frost JL, Wang K, Briscoe SD, Alexander MJ, Herrin BR, Castonguay R, Pearsall RS, Andre P, Yu PB, Kumar R, Li G. Sotatercept analog suppresses inflammation to reverse experimental pulmonary arterial hypertension. Sci Rep. 2022 May 12;12(1):7803. doi: 10.1038/s41598-022-11435-x. PMID: 35551212; PMCID: PMC9098455.
  6. Humbert M, McLaughlin V, Gibbs JSR, Gomberg-Maitland M, Hoeper MM, Preston IR, Souza R, Waxman A, Escribano Subias P, Feldman J, Meyer G, Montani D, Olsson KM, Manimaran S, Barnes J, Linde PG, de Oliveira Pena J, Badesch DB; PULSAR Trial Investigators. Sotatercept for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 2021 Apr 1;384(13):1204-1215. doi: 10.1056/NEJMoa2024277. PMID: 33789009.
  7. Maron BA, Wang RS, Shevtsov S, Drakos SG, Arons E, Wever-Pinzon O, Huggins GS, Samokhin AO, Oldham WM, Aguib Y, Yacoub MH, Rowin EJ, Maron BJ, Maron MS, Loscalzo J. Individualized interactomes for network-based precision medicine in hypertrophic cardiomyopathy with implications for other clinical pathophenotypes. Nat Commun. 2021 Feb 8;12(1):873. doi: 10.1038/s41467-021-21146-y. PMID: 33558530; PMCID: PMC7870822.
  8. Kassa B, Lee MH, Kumar R, Mickael C, Sanders L, Tuder RM, Mentink-Kane M, Graham BB. Experimental Schistosoma japonicum-induced pulmonary hypertension. PLoS Negl Trop Dis. 2022 Apr 13;16(4):e0010343. doi: 10.1371/journal.pntd.0010343. PMID: 35417453; PMCID: PMC9037943.
  9. Goss K. Long-term pulmonary vascular consequences of perinatal insults. J Physiol. 2019 Feb;597(4):1175-1184. doi: 10.1113/JP275859. Epub 2018 Aug 24. PMID: 30067297; PMCID: PMC6375870.
  10. Zhang Y, Zervopoulos SD, Boukouris AE, Lorenzana-Carrillo MA, Saleme B, Webster L, Liu Y, Haromy A, Tabatabaei Dakhili SA, Ussher JR, Sutendra G, Michelakis ED. SNPs for Genes Encoding the Mitochondrial Proteins Sirtuin3 and Uncoupling Protein 2 Are Associated With Disease Severity, Type 2 Diabetes, and Outcomes in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension and This Is Recapitulated in a New Mouse Model Lacking Both Genes. J Am Heart Assoc. 2021 Dec 7;10(23):e020451. doi: 10.1161/JAHA.120.020451. Epub 2021 Oct 30. Erratum in: J Am Heart Assoc. 2021 Dec 21;10(24):e020780. PMID: 34719264; PMCID: PMC9075406.

一覧へ戻る